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35th OTIS 미국기형학회보고 (June 24, 2023)
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OTIS 35th International Conference
63rd Annual Meeting of the Society for Birth Defects Research and Prevention
Dates: June 24-28, 2023
Location: Charleston, South Carolina, USA
For more information: https://www.birthdefectsresearch.org/
마더세이프센터장 한정열교수
미국 사우스캐롤라인 찰스톤에서 미팅 첫날(2023.6.24) 오전에는 Education Course Session I.으로 Special Sensory Systems: The Ear(귀)에 관한 강의가 있었다.
귀의 발생, 동물과 Human의 특성 비교, 귀 관련 치료약에 관한 비임상적 이독성 평가(Nonclinical ototoxicity assessment), 그리고 신생아에서 hearing loss에 관하여 발표가 있었다.
New information은 요오드(iodine) 결핍은 갑상선 호르몬 저하를 일으키며 기존에는 산부인과의사로서 갑상선기능저하증이 있는 경우 아이의 지능저하와 관련된다는 이야기만 했지만 이번 발표를 보면 갑상선결핍은 내이(inner ear)의 코클리아 발달(Cochlear development)에 이상을 일으킴으로싸 청력손실(hearing loss)도 일으킬 수 있다고 이야기해야 할 것 같다.
약물의 이독성과 관련해서 약물로는 대표적인 약물로는 Streptomycin, Neomycin같은 aminoglycoside계 항생제와 Cisplastin같은 항암제가 포함된다. 어떤 물질의 독성 평가시 이들 약물들을 대조군(control group)으로 사용한다. 사용경로, 사용기간, 그리고 제형이 노출과 관련된 변수들이 포함되고 최소 2종이상(Guineag pig, rat, mouse, cat, sheep)에서 평가하고 high dose수준, safety of margin등을 평가한다. 또한, 신생아의 경우 현재 선천성 hearing loss의 98%를 진단할 수 있으며, 1-3-6 원칙으로 1개월내 스크린하고, 3개월내 진단하며, 6개월내 치료를 해야 한다는 것이다. 이때 hearing loss가 없는 아이들 처럼 care해야 한다고 함. 한편, 향후 1-3-6대신 1-2-3으로 바뀜으로써 추적관리를 더 잘할 수 있고 결과에도 도움을 줄 수 있다는 것이다. 원인과 관련하여 유전적인 경우 50%를 차지하는 것이 Connexin 26의 이상으로 cochlea내에서 이온밸런스 이상으로 hair loss와 관련된다는 것, 그리고 비유전적 원인 중 조산아(prematurity), 선천성 거대세포바이러스감염(CCMV), 아미노글라이코사이드계항생제와 항암제 Cisplatin이 중요하다고 강조하였다.
오후에는 Education Course Session 2. Gene Editing and Gene Therapy와 관련된 toxicological issue들에 관한 발표가 있었다. Gene therapy는 문제가 있는 gene을 편집(adding, deleting, modifying)하는 것이다. 방법은 gene을 편집할 수 있는 일종의 가위(CRISPR-cas9, TALRNS, Zinc finger)를 viral vectors(AAV, retrovirus, adenovirus) 또는 non-viral vectors(liposomes, nanoparticles, naked DNA or RNA)를 이용하여 전달(delivery)하는 것이다. Virus vector를 이용하는 경우 세포에 infection을 일으키고 그들의 편집할 수 있는 genetic material을 host cells의 DNA에 insert함으로써 therapeutic protein을 만들게 한다.
이들 치료는 혈우병, 근육 위축병(muscular dystrophy), cystic fibrosis에 활용되고 있으며, 암치료, 감염질환, 심혈관질환 치료를 위해서도 가능성이 있는 것으로 알려져 있다.
근본적 치료라 할 수 있는 gene therapy도 윤리적 문제 뿐만 아니라 다른 케미칼 약물과 마찬가지로 body weight, genotoxicity, hepatotoxicity등의 toxicology(developmental and reproductive toxicity) study가 필요하며 FDA나 EMA 지침으로 animal test는 2종이상은 필요 없으며 human과 유사한 biological response를 보이게 해야 한다는 것이다.
이러한 질환의 Gene therapy가 독성학 분야에서도 생소하고 새롭게 성장하는 분야이지만 여러 허들들이 적지 않아 보였다.
그럼에도 FDA같은 규제기관에서 지침을 만들고 글로발제약회사들이 펀딩하는 것들을 보면서 “갈 길은 가게 되어 있다”는 생각이 들었다.
